Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов

Надпочечники - парный орган, находящийся на верхнем полюсе каждой поч­ки, состоящий из внешнего вещества (коры) и внутреннего мозгового вещест­ва, выделяющего адреналин и норадреналин. Кора надпочечников состоит из 3-х зон — наружной клубочковой, пучковой и сетчатой, которые выделяют в кровеносное русло огромное число (более 50) стероидов, именуемых кортико-стероидами.

Некие кортикостероиды Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов имеют малую биологическую активность и фун­кционируют в главном как предшественники.

Другие кортикостероиды, являющиеся настоящими гормонами, составляют 80% всех образующихся кортикостероидов и актуально нужны для челове­ка, обеспечивая гуморальную регуляцию адаптации к изменяющимся условиям наружной среды и являясь необходимыми неспецифическими факторами защиты орга­низма от стресса.

Острая дефицитность коры надпочечников сопровождается Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов понижением арте­риального давления и температуры тела, нарушением всех видов обмена веществ и может привести к погибели через несколько часов. Приобретенная дефицитность коры надпочечников (аддисонова болезнь) проявляется понижением массы тела, потемнением кожи и слизистых оболочек, болями в животике.

Более активными естественными глюкокортикоидами являются гидрокор­тизон (кортизол) и кортизон.

В Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов 1948 г. кортикостероиды в первый раз были выделены из коркового вещества над­почечников швейцарским химиком Тадеушем Рейхштейном и южноамериканским био­химиком Эдвардом Кендэллом. В сентябре 1948 г. южноамериканский доктор Филип Хенч


в первый раз ввел кортизон нездоровому ревматоидным артритом, который после 6 лет, проведенных бездвижно из-за сильных болей в суставах, начал самостоя Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов­тельно вставать и ходить.

По преимущественному воздействию на обмен веществ главные кортикостеро-иды делятся на 2 группы: глюкокортикостероиды (глюкокортикоиды), синтези­руемые в сетчатой и пучковой зонах, и минералокортикостероиды (минералокор-тикоиды), синтезируемые в клубочковой зоне и в основном по сопоставлению с глюкокортикоидами действующие на минеральный обмен (табл. 31.2).

Таблица 31.2.Метаболические эффекты кортикостероидов

Эффект Следствие эффекта Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов при продолжительном приеме огромных доз
Глюкокортикоидные эффекты
Понижение уровня кортикотропина (АКТГ) Подавление функции и атрофия коры надпочечников
Понижение захвата глюкозы тканями Увеличение глюконеогенеза Увеличение уровня глюкозы в крови Развитие стероидного сладкого диабета
Увеличение катаболизма белка Мышечное истощение, истончение кожи
Понижение синтеза белков (антител) Увеличение восприимчивости к инфекциям
Увеличение Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов катаболизма костной ткани Задержка роста костей (у деток) и остеопороз
Увеличение секреции НС1 и пепсина Изъязвление слизистой оболочки желудка и пище­вода
Перераспределение жира с верхних и нижних конечностей на туловище и лицо Округление и покраснение лица (лунообразное лицо). Возникновение багряных полос растяжения кожи (стрии)
Возбуждение ЦНС Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов Стероидные психозы (от эйфории до депрессии)
Минералокортикоидные эффекты
Увеличение реабсорбции Na+ Задержка в организме натрия и воды. Гипокалиемия.
Увеличение экскреции К+ и Н+ Артериальная гипертензия. Мышечная слабость

а) Препараты глюкокортикоидов

Аналоги естественных гормонов

Гидрокортизон (Гидрокортизона ацетат, Кортеф) Синтетические производные гидрокортизона

Преднизолон (Преднизолона ацетат, Преднизолона гемисукцинат),

преднизон (Апо-преднизон), метилпреднизолон (Депо-медрол, Медрол Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов,

Метипред, Солу-медрол, Урбазон) Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов

Дексаметазон (Дексазон), триамцинолон (Полкортолон, Кенакорт) Глюкокортикоиды для местного внедрения

Бетаметазон (Целестодерм В, Целестон), дифлукортолона валерат,

клобетазон (Дермовейт), метилпреднизолона ацепонат (Адвантан),


мометазон (Элоком), флуоцинолона ацетонид (Синафлан, Флуцинар), флуокортолон (Ультралан), флуметазона пивалат (Локакортен, Лоринден)

Глюкокортикоиды для ингаляционного внедрения

Беклометазон (Бекломет, Бекотид), будесонид (Апулеин, Пульмикорт), флунизолид (Ингакорт), флутиказона Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов пропионат (Фликсоназе, Фликсотид)

В медицине употребляют 3 вида глюкокортикоидной терапии — заместитель­ная (восполнение недочета глюкокортикостероидов в организме), супрессивная (угнетение стероидогенеза в коре надпочечников методом торможения выработки кортиколиберина и АКТГ) и более нередко используемая — патогенетическая (внедрение внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глкжо-кортикоидов).

Главные внеметаболические эффекты глюкокортикостероидов, являющиеся основой их мед внедрения — антивосполительный, иммуносуп-рессивный Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов, противоаллергический и противошоковый. Также глюкокортикосте-роиды используются в всеохватывающей терапии лейкозов (см. гл. 42).

Механизм антивосполительного деяния глюкокортикоидов обоснован несколькими факторами.

Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, который подавляет ак­тивность фосфолипазы А2. Угнетение гидролиза фосфолипазой А2 мембранных фосфолипидов покоробленных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. При нарушении образования арахидоновой кислоты выключается Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов ее предстоящий метаболизм как по циклооксигеназному пути — с выключением син­теза простагландинов (см. «Нестероидные антивосполительные средства» в гл. 33), так и по липоксигеназному пути - с выключением синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается более стремительно, при всем этом в большей степени подавля­ется развитие наружных признаков (симптомов) воспалительной реакции (боль Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов, увеличение температуры, отек и покраснение тканей в области воспаления). Про­тивовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способнос­тью тормозить экспрессию гена циклооксигеназы 2-го типа, что также приводит к понижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспа-лительных простагландинов Е2 и 12.

Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов сосудов, что нарушает проникновение нейтрофилов й моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов увеличивается концентрация нейтрофилов в крови (за счет их поступления из костного мозга и за счет ограничения передвижения из кровеносных сосудов), что приводит к сниже­нию количества этих клеток в месте воспаления. Количество циркулирующих в крови лимфоцитов Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов сни­жается за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При всем этом подавляются функции лейкоцитов, и в особенности тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, микроорганиз­мы и производить кинины и пирогенные причины. Эти Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов конфигурации появляются в наибольшей степени через 6 ч и исчезают через 24—36 ч.

Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов провоспалительных цитоки-нов (интерлейкинов-1,6,8, фактора некроза опухоли и др.), тормозят транскрип­цию и усиливают деградацию генов рецепторов к интерлейкинам -1 и -2, тормо­зят транскрипцию генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стены, также Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов в процес­сах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.


Механизмы иммуносупрессивного и противоаллергического деяния глюко-кортикоидов (см. разд. 35.1 и 35.3) основаны на метаболических эффектах (тор­можение синтеза белков, в том числе антител) и на уже обрисованных выше эффектах.

Глюкокортикоиды оказывают противошоковое действие. Механизм противо­шокового деяния Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов глюкокортикоидов связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), также с уменьшением экстранейро-нального захвата и увеличением прессорного деяния катехоламинов.

Фармакокинетика глюкокортикоидов при разных путях введения опреде­ляется особенностями их хим строения. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном внедрении оказывают резвый и краткосрочный эффект. Ацетаты и Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов ацетониды не растворимы в воде, они вво­дятся в форме суспензии и оказывают пролонгированный эффект. Для галогени-зированных (фторированных) глюкокортикоидов свойственна высочайшая противо­воспалительная и низкая минералокортикоидная активность. Повышение числа атомов фтора в молекуле глюкокортикоидов приводит к понижению всасывания продукта через неповрежденную кожу.

Более целенаправлено введение всей дневной дозы глюкокортикоидов в 8 ч Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов утра. Конкретно в это время наблюдается большая активность пучковой зоны коры надпочечников и при приеме всей дневной дозы глюкокортикоидов в это время возможность подавления коры надпочечников меньшая. Если таковой способ не обеспечивает антивосполительного эффекта, то 2/3 дозы назначают в 8 ч утра, а 1/3 дозы - в 10-12 ч, таким макаром Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов вся дневная доза принимается в первой половине денька. При томных состояниях появляется необходимость трех- и даже четырехкратного приема продукта в течение суток (с утра, 2 раза деньком и на ночь, пфи этом большая часть дозы принимается с утра). По мере надобности длитель­ного введения огромных доз глюкокортикоидов нередко прибегают к Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов другой схеме -назначают через один день удвоенную поддерживающую дозу продукта. Это позволяет уменьшить возможность угнетения функции и атрофии коры надпочечников, потому что в свободный от приема продукта денек происходит завышенный выброс кор-тикотропина гипофизом, что провоцирует пучковую зону коры надпочечников.

Применение глюкокортикоидов, обычно, применяется при неэффектив­ности других способов исцеления Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов и сопровождается бессчетными побочными эффектами.

Локальные отягощения долгого внедрения — местная атрофия и сни­жение защитных параметров кожи и слизистых оболочек, нарушения пигментации и роста волос. Для профилактики развития вторичной кожной инфекции глюко­кортикоиды обычно сочетают с антимикробными средствами.

Глюкокортикоиды по принципу оборотной связи угнетают гипоталамо-ги-пофизарно-надпочечниковую Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов систему, уменьшают выработку АКТГ. При резкой отмене глюкокортикоидов вероятна острая дефицитность коры над­почечников.

Долгий прием глюкокортикоидов сопровождается развитием синдрома Иценко-Кушинга. Для этого синдрома типично изъязвление слизистой обо­лочки желудочно-кишечного тракта, тромбозы, остеопороз, обменные нару­шения — стероидный диабет, подавление синтеза и увеличение распада белков, гипокалиемия, задержка натрия Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов с отеками и гипертензией.

Наружные проявления осложнений (в итоге долгого приема глюко­кортикоидов) — багрово-красное лунообразное лицо, перераспределение жира (лишнее скопление жира на груди, животике, спине и уменьшение отложения жира в конечностях).


Гидрокортизон является аналогом гормона кортизола. Выпускается в форме крема, мази, раствора либо суспензии для инъекций (25 либо 100 мг в ампу Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов­ле). Используется при острой надпочечниковой дефицитности (внутривенно по 100 мг каждые 6-8 ч), анафилактическом шоке, воспалительных заболеваниях суставов. Противопоказан при системных инфекциях, при склонности к тромбо­зам и при острой почечной дефицитности.

Синтетические производные кортизола (преднизолон, преднизон, метилпред-низолон) употребляются в большей степени для оказания системного противовос­палительного, иммуносупрессивного и противошокового деяния Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов.

Преднизолон - обширно используемый глюкокортикоид средней продол­жительности деяния, отлично проникающий через кожу и слизистые оболочки. Превосходит гидрокортизон по глюкокортикоидной активности, оказывает вы­раженное системное, в большей степени катаболическое, дозозависимое воздействие на все виды обмена веществ в лимфоидной, жировой, соединительной ткани, мышцах и коже; по сопоставлению с гидрокортизоном оказывает наименее Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов выраженное минералокортикоидное действие.

Метилпреднизолон обладает большей, по сопоставлению с преднизолоном, способностью скапливаться в воспаленных тканях, чем в обычных. В отли­чие от преднизолона, метилпреднизолон в наименьшей степени вызывает атрофию кожи, мускул, остеопороз костей, потому он больше подходит для длительно­го приема.

Метилпреднизолон может применяться для так именуемой Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов «пульс-терапии» глюкокортикостероидами при томных, стремительно прогрессирующих воспалитель­ных заболеваниях. Пульс-терапия заключается во внутривенном внедрении очень огромных доз (более 1 г) метилпреднизолона в течение недлинного времени (30— 60 мин) 1 раз в денек менее 3 сут. Побочные эффекты пульс-терапии метилпред-низолоном: гиперемия лица, изменение вкусовых чувств, боли в мышцах и суставах, артериальная гипертензия, гипергликемия Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов.

Более массивным (за счет большего сродства к глюкокортикоидным рецеп­торам) антивосполительным действием, с минимальным воздействием на минераль­ный обмен владеют фторированные производные кортизола (дексаметазон, три-амцинолон).


Дексаметазон — фторированное производное преднизолона долгого системного деяния. Благодаря наличию атома фтора, дексаметазон в 10 раз пре­восходит преднизолон по антивосполительной активности, не много оказывает Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов влияние на минеральный обмен. Дексаметазон (и триамцинолон) в основном, по срав­нению с преднизолоном, активирует катаболические процессы, потому препа­рат рекомендуется использовать краткосрочно, только при обострении заболева­ния и непереносимости преднизолона.

Противопоказания к предназначению дексаметазона отсутствуют, если он приме­няется для контроля острых состояний (по актуальным свидетельствам). Относитель­ные Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов противопоказания (после докторской оценки соотношения полезности и риска) — туберкулез, вирусные инфекции кожи и глаз, системные грибковые инфекции, сладкий диабет, гипертония, остеопороз, психозы, глаукома в анамнезе, вакци­нация животными вакцинами.

Побочные эффекты дексаметазона при продолжительном применении: увеличение восприимчивости к инфекциям, синдром Кушинга, задержка воды и натрия (обо­стрение гипертонии Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов), утрата калия, повышение хрупкости костей, понижение спо­собности покоробленной кожи к ранозаживлению, увеличение аппетита, увели­чение массы тела, задержка роста у малышей. Эти побочные реакции появляются с растущей частотой при приеме более 1 года в дневных дозах более 0,5-1 мг у взрослых.

Бетаметазон - синтетическийфторсодержащийглюкокортикоиддлитель­ного деяния для местного внедрения. Выпускается в Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов виде мазей и кремов под заглавием Акридерм, Белодерм, Целестодерм В и др. Фторированные производ­ные плохо всасываются из мазевых форм через кожу и слизистые оболочки, ока­зывают в главном местный эффект, при их предназначении понижается риск разви­тия побочных эффектов.

Развитие побочных системных эффектов при применении таких препаратов Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов может быть при нанесении их более чем на 4 нед на площади, превосходящей 10% коже. Главные показания к предназначению - заболевания кожи и сли­зистых оболочек (дерматозы, дерматиты, кожные поражения при системных за­болеваниях, аллергические и зудящие сыпи и др.).

Беклометазон — глюкокортикоид, фактически не оказывающий систем­ного деяния, применяющийся в виде аэрозольных ингаляций при Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов стероид зави­симой (более тяжеленной) форме астмы и вазомоторных ринитах (интраназально). Противопоказан в I триместре беременности, при наличии ак­тивного туберкулеза легких. Побочные эффекты — охриплость голоса, чувство раздражения в горле, кашель, чихание, феноминальный бронхоспазм (купирует­ся внутривенным введением теофиллина), кандидоз полости рта и верхних дыха­тельных путей Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов. Подробнее о продуктах глюкокортикоидов для ингаляционного внедрения см. разд. 17.4.


б) Препараты минералокортикоидов

Дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА)

Флудрокортизон (Кортинефф)

Основными минералокортикоидами являются альдостерон и его предшествен­ник дезоксикортикостерон. Секреция этих гормонов регулируется АКТГ. В нор­ме у людей, потребляющих среднее количество соли, секретируется 100—200 мкг альдостерона (t1/215-20 мин) и 200 мкг дезоксикортикостерона (t Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов1/2 70 мин) в день.

В крови альдостерон связывается с белками плазмы крови, приблизительно 70% вы­водится с мочой в виде конъюгата тетрагидроальдостерона, 30% экскретируется в свободном виде либо в виде 3-оксоглюкуронида,

Механизм деяния минералокортикоидов обоснован связыванием со специ­фическими минералокортикоидными сенсорами в цитоплазме клеток-мише­ней, сначала в клеточках конечной части дистальных почечных Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов канальцев и собирательных трубок.

Минералокортикоиды усиливают реабсорбцию натрия в конечной части дис­тальных почечных канальцев и корковом отделе собирательных трубок, в пото­вых и слюнных железах, слизистой ЖКТ.

Заместительная терапия минералокортикоидами показана при острой и хро­нической дефицитности коры надпочечников.

В качестве натрийзадерживающих средств в мед практике более нередко Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов употребляются синтетические кортикостероиды дезоксикортикостерона аце­тат и флудрокортизон.

Дезоксикортикостерона ацетат наращивает синтез белка-перенос­чика натрия, увеличивает реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона (дис-тальной части дистальных почечных канальцев, в собирательных трубках), в по­товых и слюнных железах и слизистой кишечного тракта, увеличивает секрецию и выделение ионов калия Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов.

Дезоксикортикостерона ацетат фактически не оказывает влияние на углеводный обмен, пигментацию, эстрогенную и андрогенную активность.

Показания к предназначению — острая и приобретенная дефицитность коры над­почечников, общая мышечная слабость. Противопоказан при застойной сердеч­ной дефицитности, гипертензии, атеросклерозе, заболеваниях печени и почек.

Флудрокортизон - сильнодействующий стероид с минералокортикоид-ными (в дозе 0,1 мг 2-7 раз в неделю) и Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов глюкокортикоидными (в более больших дозах) качествами. Является более обширно используемым минералокортико-идом. Применяется (вместе с гидрокортизоном) как натрийзадерживающее средство при острой надпочечниковой дефицитности.

в) Препараты антагонистов кортикостероидов

Митотан (Хлодитан), аминоглутетимид (Мамомит, Ориметен), метирапон, спиронолактон (Альдактон, Верошпирон)

Антагонисты кортикостероидов оказывают угнетающее действие на синтез гормонов коры надпочечников.


Митотан Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов, аминоглутетимид — неселективные ингибиторы синтеза кортикостероидов, блокирующие перевоплощение холестерина в прегненолон и вы­зывающие понижение синтеза всех гормонально активных стероидов. Они приме­няются при гормонально активной опухоли надпочечников, для исцеления синд­рома Иценко-Кушинга. Аминоглутетимид применяется вместе с дексаметазоном для понижения либо полной блокады продукциии эстрогенов и андрогенов у нездоровых с карциномой Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов молочной железы. В дозе 1 г в денек продукт отлично переносится, более высочайшие дозы обычно вызывают сонливость.

Метирапон (в малых дозах) оказывает более селективное действие, угне­тает синтез кортизола и кортикостерона, употребляется для диагностики и лече­ния синдрома Иценко-Кушинга.

Спиронолактон является селективным антагонистом альдостерона, ис­пользуется в качестве диуретика Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов (см. разд. 28.2).


preodolenie-strahov-i-fobij.html
preodolenie-trudnostej-v-obuchenii-chteniyu-mladshih-shkolnikov.html
preodolenie-vrednih-vnushenij.html